Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Церитиниб.
Твердые желатиновые капсулы размером 00 с непрозрачным белым корпусом с радиальной черной надписью «NVR» и непрозрачной синей крышечкой с радиальной черной надписью «LDK 150MG». Содержимое капсул - порошок от белого до почти белого цвета.
Одна капсула содержит:
активное вещество: церитиниб 150 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;
корпус капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), черные чернила;
крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индиготин синий 2 (Е 132), черные чернила;
состав чернил черных: шеллак сироп 45 %, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, раствор аммиака 28 %.
По 10 капсул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки полихлортрифторэтилен/ поливинилхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона. По 3 пачки в мультиупаковке.
- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK), при прогрессировании на терапии кризотинибом, либо при непереносимости терапии кризотинибом.
— повышенная чувствительность к церитинибу или к любому из вспомогательных веществ;
— детский и подростковый возраст до 18 лет.
Рекомендуемая доза препарата Зикадия составляет 750 мг.
Препарат Зикадия следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 750 мг. Лечение препаратом следует продолжать до тех пор, пока у пациента наблюдается клинический эффект от проводимой терапии.
Коррекция дозы
На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости проводимого лечения, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадия. Если снижение дозы требуется в связи с развитием какой-либо нежелательной лекарственной реакции (НЛР), дозу препарата Зикадия необходимо снижать ступенчато на 150 мг в сутки. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР.
Применение препарата Зикадия необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 300 мг.
При назначении препарата Зикадия следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг.
При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.
Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия у пациентов данной категории.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Применение у детей
Данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия не известны.
Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше
Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории.
О случаях передозировки препарата у человека не сообщалось. В случае передозировки следует начать соответствующее симптоматическое лечение, основываясь на состоянии пациента, и проводить его до разрешения симптомов.
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии.
При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей дозы, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, назначавшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими P-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами P-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/P-ГП, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно, по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A/P-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами P-ГП.
Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб
Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Cmax церитиниба в равновесном состоянии при его применении в рекомендуемой дозе 750 мг ежедневно, может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, в клинически значимых концентрациях метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения церитиниба с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин).
Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков
Основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1 или OATP1B3, трансмембранные переносчики органических анионов в почках OAT1 и OAT3, или трансмембранные переносчики органических катионов OCT1 или OCT2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно.
Взаимодействие с пищей/напитками
Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Церитиниб следует принимать натощак. Следует воздержаться от приема пищи по крайней мере за 2 часа до и в течение 2 часов после приема препарата Зикадия.
Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку, вследствие ингибирования активности изофермента CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, брадикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны дыхательной системы: пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор снижение аппетита, эзофагеальные нарушения, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: отклонение лабораторных и биохимических показателей функций печени от нормы, гепатотоксичность.
Со сторонылабораторных показателей: повышение креатинина, гипергликемия, гипофосфатемия, повышение активности липазы и амилазы.
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.
Прочие: повышенная утомляемость.
Пациенты в возрасте 65 лет и старше
89 (17%) из 525 пациентов, принимавших препарат Зикадия в четырех клинических исследованиях, были в возрасте 65 лет и старше. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет.
Гепатотоксичность
В клинических исследованиях у менее 1% пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдалось развитие гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ и АСТ тяжелой степени (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалось у 25% пациентов, принимавших препарат Зикадия. В клинических исследованиях у менее чем 1 % пациентов наблюдалось параллельное повышение АЛТ больше чем в три раза верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата Зикадия.
До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности «печеночных» трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей.
Интерстициальная болезнь легких / пневмонит
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита, которые в большинстве случаев разрешались, или течение которых улучшалось при отмене препарата Зикадия.
Следует контролировать состояние пациентов с целью выявления симптомов, указывающих на развитие пневмонита. При выявлении у пациента пневмонита на фоне лечения препаратом, следует прекратить применение препарата Зикадия и исключить другие возможные причины его развития.
Удлинение интервала QT
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа «пируэт») или внезапной сердечной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 1 пациента (0,2%). У 23 пациентов (4,4%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический анализ позволяет предположить, что церитиниб может вызывать дозозависимое удлинение интервала QTc.
Следует избегать применения препарата Зикадия у пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или с нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих препараты, способных вызывать удлинение интервала QT. По клиническим показаниям при возникновении у пациентов рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата Зикадия у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения продолжительности интервала QTc <481 мсек по данным, по крайней мере, двух отдельных ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг.
Брадикардия
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи развития брадикардии.
Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей), необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до их исчезновения или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадия. Следует прекратить применение препарата Зикадия в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако, если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния.
Желудочно-кишечная токсичность
В клинических исследованиях при применении препарата Зикадия очень часто отмечалось возникновение диареи, тошноты и рвоты. У 12,2% пациентов отмечалось возникновение тяжелой (3-й и 4-й степени тяжести) диареи, тошноты и рвоты.
Необходимо контролировать состояние пациентов и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадия. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием.
Гипергликемия
В клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, принимавших препарат Зикадия, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5% пациентов отмечалось развитие (3-й и 4-й степени тяжести) гипергликемии тяжелой степени. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды.
Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадия, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.
При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Повышение липазы и/или амилазы
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдалось повышение липазы и/или амилазы.
Следует контролировать уровни липазы и амилазы до начало лечения препаратом Зикадия и периодически после по клиническим показаниям.
Беременность и период грудного вскармливания
Отсутствуют данные по применению препарата Зикадия у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в дозе 750 мг в клинических исследованиях. Потенциальный риск у человека неизвестен. Препарат Зикадия не следует применять во время беременности за исключением случаев, когда предполагаемая польза от применения для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует либо отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом Зикадия, принимая во внимание значимость его применения для матери.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать очень эффективный метод контрацепции во время приема препарата Зикадия и до 3 месяцев после прекращения лечения.
Фертильность
Потенциальное влияние препарата Зикадия на фертильность мужчин и женщин неизвестно.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
По рецепту
