Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета; восстановленный раствор - прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.
В одном флаконе содержится:
активное вещество: трастузумаб эмтанзин 100 мг/160 мг;
вспомогательные вещества: сахароза - 318 мг/514 мг, янтарная кислота - 6.3 мг/10.1 мг, натрия гидроксид - 2.4 мг/3.9 мг, полисорбат 20 - 1.1 мг/1.7 мг.
Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
— метастатический рак молочной железы.
Препарат Кадсила применяется в качестве монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.
— инфузионнные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;
— почечная недостаточность тяжелой степени, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин);
— печеночная недостаточность, включая повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);
— узловая регенеративная гиперплазия печени;
— симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
— значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения;
— серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
— инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
— хроническая сердечная недостаточность в анамнезе;
— диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
— одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
— количество тромбоцитов <100 000/мм3 перед началом лечения;
— периферическая невропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены);
— повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при активности печеночных аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрации общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения; дисфункции левого желудочка.
Применение препарата Кадсила должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила). Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.
Терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.
Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.
Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.
Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергического/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.
Пропуск в плановом введении
При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузий может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.
Коррекция дозы
Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила. Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.
Особые указания по дозированию
Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей не установлены.
Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость
коррекции дозы у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности (КК <30 мл/мин), не установлена.
Эффективность и безопасность препарата Кадсила у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Подготовка к введению
Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).
Препарат Кадсила вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Растворение и разведение препарата Кадсила должно проводиться высококвалифицированным медицинским персоналом.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях с соблюдением надлежащих правил приготовления химиотерапевтических препаратов.
Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка.
Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс).
Симптомы: сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.
Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила не установлены.
Лечение: антидот для лечения передозировки препарата Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения.
Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).
Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.
Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).
Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ: гипокалиемия.
Психические нарушения: бессонница.
Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, головная боль, головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.
Со стороны органа зрения: сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: дисфункция левого желудочка, повышение АД.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение, кашель, одышка, пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе, диспепсия, кровоточивость десен, явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны лабораторных и инструментальных данных: повышение активности печеночных аминотрансфераз, повышение активности ЩФ в крови.
Прочие: кровотечения, повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб, периферические отеки, инфузионные реакции, экстравазация в месте инфузий.
Препарат Кадсила следует назначать только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).
Нарушения со стороны легких
При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи диффузной интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована диффузная интерстициальная болезнь легких или пневмонит.
У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.
Гепатотоксичность
Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления.
Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии печени, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила.
У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. В случае повышения активности печеночных аминотраснфераз и содержания общего билирубина рекомендуется снижение дозы или временного прекращения терапии.
Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения.
Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.
Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ) - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.
Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.
Дисфункция левого желудочка
На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности. Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м2).
Перед назначением препарата Кадсила, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.
Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с хронической сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.
В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе "Режим дозирования".
Инфузионные реакции
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила, в особенности во время первой инфузий, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.
Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: "приливами", ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были
нетяжелыми и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или 1 дня после окончания инфузий. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симптомов.
При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.
Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. Препараты для лечения симптомов данных реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить.
Тромбоцитопения
Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.
Зарегистрированы случаи кровотечений с летальным исходом на фоне терапии препаратом Кадсила, а также тяжелые случаи кровотечений, в частности, внутричерепное кровоизлияние; частота случаев не зависит от этнической принадлежности. Часть пациентов, у которых были зарегистрированы тяжелые случаи кровотечений, получали сопутствующую терапию антикоагулянтами.
Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100 000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100 000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50 000/мм3) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1 степени тяжести (≥75 000/мм3).
Нейротоксичность
Зарегистрированы случаи периферической невропатии, большинство из которых имели 1 степень тяжести.
В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная невропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической невропатией ≥3 степени тяжести на момент назначения препарата.
При нарушениях функции почек
Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, в т.ч. терминальной стадии (КК <30 мл/мин), противопоказано.
Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется.
При нарушениях функции печени
С осторожностью следует примененять препарат у пациентов с активностью печеночных аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения.
Противопоказано назначение препарата при печеночной недостаточности, включая повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены).
Беременность и лактация
В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности негативного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.
Неизвестно, выделяется ли трастузумаб эмтанзин с грудным молоком. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила.
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 7 мес после введения последней дозы.
Применение в детском возрасте
Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Применение в пожилом возрасте
Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре 2-8°С.
Срок годности - 3 года.
Препарат отпускается по рецепту.
