Капсулы, 50 мг:
Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размер № 2, с корпусом и крышечкой темно-красного цвета с отпечатанными идентификационными кодами "GS TEW" на крышечке и "50 mg" на корпусе.
В 1 капсуле содержится:
активное вещество: дабрафениба мезилат микронизированный1 - 59.25 мг, что соответствует содержанию дабрафениба - 50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 118.5 мг, магния стеарат - 1.8 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.45 мг;
состав капсулы: краситель железа оксид красный - 1.29 мг, титана диоксид - 0.53 мг, гипромеллоза q.s. до 100 мг. состав чернил: шеллак - 44.5 мг, краситель железа оксид черный - 23.4 мг, пропиленгликоль - 2 мг, аммиак водный - 1 мг, бутанол - 16.64 мг, изопропанол 12.48 мг.
Капсулы, 75 мг:
Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размер № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с отпечатанными идентификационными кодами "GS LHF" на крышечке и "75 mg" на корпусе.
В 1 капсуле содержится:
активное вещество: дабрафениба мезилат микронизированный1 – 88.88 мг, что соответствует содержанию дабрафениба - 75 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 177.7 мг, магния стеарат - 2.7 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.68 мг;
состав капсулы: краситель железа оксид красный - 0.56 мг, титана диоксид - 1.78 мг, гипромеллоза q.s. до 100 мг; состав чернил: шеллак - 44.5 мг, краситель железа оксид черный - 23.4 мг, пропиленгликоль - 2 мг, аммиак водный - 1 мг, бутанол - 2.24 мг, изопропанол 26.88 мг.
Примечание: 1. Дабрафениба мезилат - форма мезилатной соли свободного основания дабрафениба. На основе данных молекулярных масс (ММ) 1,185 мг соли (ММ=615,68) эквивалентно 1,00 мг свободного основания (ММ = 519,57).
По 28, 120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженном мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
— беременность и период грудного вскармливания;
— детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.
Внутрь.
Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар не следует применять при лечении меланомы с диким типом BRAF.
Взрослые
Рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Препарат Тафинлар следует принимать не позднее, чем за 1 час до приема пищи, или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время. Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
Модификация дозы
При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения. Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется при таких нежелательных реакциях как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы. Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента повышается > 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза составляла не менее 50 мг 2 раза в сутки. После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме, что и уменьшение, но в обратном порядке. Доза препарата Тафинлар не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.
Гипертермия
Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента > 38,5°С, и начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол. Следует оценивать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Прием препарата Тафинлар может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами:
- в такой же дозе;
- или в уменьшенной дозе, если гипертермия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, такими как обезвоживание, гипотензия или почечная недостаточность.
В случае недостаточного эффекта при применении жаропонижающих препаратов, следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.
Особые группы пациентов
Дети
Эффективность и безопасность препарата Тафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата Тафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. Клинические данные по применению препарата Тафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции степени.
Симптомы
На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).
Лечение
Специфический антидот при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома, акрохордон (папиллома), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточныи рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз, новый случай первичной меланомы.
Нарушения со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, панникулит.
Инфекционные и паразитарные заболевания: назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, гипофосфатемия, гипергликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль.
Нарушения со стороны органа зрения: ирит,увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).
Нарушения со стороны дыхательной системы: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, озноб, утомляемость, гипертермия, гриппоподобный синдром.
Лабораторные и инструментальные данные: повышение активности щелочной фосфатазы, гипонатриемия.
Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб
В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 %, соответственно. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба, соответственно. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.
Препараты, которые влияют на рН желудочного сока
Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении дабрафениба и ингибитора протонной помпы, антагониста Н2-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность дабрафениба в данном случае не установлено.
Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем
In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины. Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы; однако, с учетом клинической экспозиции, риск лекарственного взаимодействия минимален.
Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты
Дабрафениб усиливает CYP3A4 и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу, а также может увеличить активность переносчиков (например, Р-гликопротеина (P-gp)). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных препаратов, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных препаратов.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 недель после отмены терапии, так как дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.
Гипертермия
Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.
Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)
Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70 % явлений развивались на протяжении первых 12 недель лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 недель. Более 90 % пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после прекращения лечения дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи и терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.
Новые случаи первичной меланомы
Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениба. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).
Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации
В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом BRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениба. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями. После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение на предмет развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии.
Панкреатит
Были получены сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1 % пациентов, получающих дабрафениба. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе. Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.
Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)
При лечении дабрафенибом наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.
Удлинение интервала QT
Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла > 500 мсек). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в том числе, магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT.
Мониторинг параметров электрокардиограммы (ЭКГ) и электролитов (в том числе, магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через один месяц после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем развиваться гипергликемия. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, на основании лабораторных исследований, составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрацииглюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.
Дефицит глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы
Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ).
Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.
Влияние на способность управлять транспортным средством и механизмами
Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.
Фертильность
Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.
Беременность
Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.
По рецепту
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности - 2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
