Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, на одной стороне выдавлены символы логотипа компании Эбботт и "AC".
В 1 таблетке содержится:
активное вещество: лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
вспомогательные вещества: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.
состав пленочной оболочки: опадрай II розовый 85F14399 – макрогол 3350, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид, краситель железа оксид красный (E172).
60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, овальные, на одной стороне выдавлены символы логотипа компании Эбботт и "AL".
В 1 таблетке содержится:
активное вещество: лопинавир - 200 мг, ритонавир - 50 мг;
вспомогательные вещества: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат. состав пленочной оболочки: краситель опадрай красный – титана диоксид, полисорбат 80, гипромеллоза 6 mPa, макрогол 400, гипромеллоза 15 mPa, гипролоза, тальк, макрогол 3350, кремния диоксид коллоидный, краситель железа оксид (E172);
120 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный.
В 1 мл раствора содержится:
активное вещество: лопинавир - 80 мг, ритонавир - 20 мг;
вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат - 10.2 мг, вода очищенная - 69.2 мг, натрия хлорид - 3.6 мг, натрия цитрат - 2.0 мг, натрия сахаринат - 4.1 мг, калия ацесульфам - 4.1 мг, лимонная кислота безводная - 1.1 мг, этанол - 356.3 мг, пропиленгликоль - 152.7 мг, левоментол - 0.5 мг, повидон К-30 - 30.5 мг, глицерол - 59.6 мг, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы - 168.6 мг, ароматизатор магнасвит-110 (2Х) - 29.5 мг, масло ментоловое - 3.1 мг, ароматизатор ванильный - 12.7 мг, вкусовая синтезированная добавка - 10.2 мг.
60 мл - флаконы из полиэтилентерефталата (5) в комплекте с дозаторами (5 шт.) - пачки картонные.
— лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.
— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. К таким препаратам относятся астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (при пероральном применении), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. "Лекарственное взаимодействие"), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин,эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин,
аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидовая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон, кветиапин;
— одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром;
— одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином;
— одновременное применение препарата Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира;
— детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме раствор для приема внутрь);
— применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей и подростков до 18 лет;
— применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином;
— применение препарата Калетра 1 раз/сут в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир;
— одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут).
— применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у беременных женщин.
С осторожностью:
— вирусный гепатит В и С;
— цирроз печени;
— печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
— повышение активности печеночных ферментов;
— панкреатит;
— гемофилия А и В;
— дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия);
— пациенты пожилого возраста старше 65 лет;
— пациенты с органическими заболеваниями сердца, пациенты с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир);
— одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. "Лекарственное взаимодействие"), тадалафилом;
— одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикоидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. "Лекарственное взаимодействие");
— одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT;
— одновременное применение с бедаквилином, тразодоном.
Таблетки
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.
Взрослым рекомендовано дозирование: по 400/100 мг 2 раза в сутки или 800/200 мг 1 раз в сутки для больных ранее не получавших антиретровирусную терапию; пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию – по 400/100 мг 2 раза в сутки, не рекомендуется назначение однократного приема суточной дозы. При подозрении на снижение у больного чувствительности к лопинавиру, подтвержденном лабораторно или клинически, необходимо увеличить дозу препарата до 500/125 мг (2 шт. по 200/50 мг и 1 шт. по 100/25 мг или 5 шт. по 100/25 мг) при сочетании с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром или ампренавиром.
Детям с весом более 35 кг или с площадью поверхности тела выше 1,4 кв.м. рекомендованное дозирование составляет 400/100 мг 2 раза в сутки без одновременного приема невирапина, эфавиренза, ампренавира или нелфинавира. Детям с весом меньше 35 кг и площадью поверхности тела до 0,6 кв.м. врач рассчитывает дозу по специальной схеме индивидуально. Детям с площадью поверхности тела меньше 0,6 кв.м. рекомендуется принимать раствор Калетры.
Раствор
Внутрь. Раствор для приема внутрь Калетра следует принимать во время еды. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).
Взрослым рекомендовано дозирование: по 5 мл раствора 2 раза в сутки или 10 мл 1 раз в сутки для больных, ранее не принимавших антиретровирусные препараты; пациентам, получавшим антиретровирусную терапию – по 5 мл раствора 2 раза в сутки, данной категории больных не рекомендуется назначать прием суточной дозы однократно. В случае предполагаемого снижения чувствительности к лопинавиру, рекомендуется увеличить дозу Калетры до 6,5 мл 2 раза в сутки при сочетании с невирапином или эфавирензом. Дозирование для детей определяется врачом по специальной схеме расчетным путем, оно зависит от лекарственной комбинации, чувствительности к лопинавиру, веса и возраста ребенка.
Разовая доза раствора для детей с массой тела до 15 кг определяется из расчета 12/3 мг на 1 кг веса ребенка, и 10/2,5 мг на 1 кг – для детей от 15 до 40 кг. Прием рассчитанного
объема раствора назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для детей с весом более 40 кг не должна превышать по 5 мл раствора 2 раза в сутки.
Сопутствующая терапия
Совместное применение препарата Калетра 1 раз/сут с препаратами карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказано.
Омепразол и ранитидин. Применение препарата Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.
Эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир. При комбинированной терапии взрослых с невирапином, эфавирензом, нелфинавиром, ампренавиром нельзя назначать прием Калетры 1 раз в сутки, а для дозы 400/100 мг 2 раза в сутки коррекция не требуется.
Применение во время беременности и в послеродовом периоде
По данным ряда клинических исследований, изменение дозы препарата Калетра во время беременности и в послеродовый период не требуется.
Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут противопоказано у беременных женщин в связи с недостаточностью фармакокинетических и клинических данных.
В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.
Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное лекарственное средство с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Т.к. лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.
Комбинация лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A. Одновременное применение препарата лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизирующихся изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фозфодиэстеразы 5 (ФДЭ5)), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое и побочное действие которых может усиливаться и продлеваться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное).
Лопинавир/ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.
In vivo было показано, что лопинавир/ритонавир индуцирует свой собственный метаболизм и усиливает биотрансформацию некоторых других препаратов, которые подвергаются глюкуронированию и метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (включая изоферменты CYP2C9 и CYP2C19).
Это может привести к снижению концентрации в плазме крови и уменьшению эффективности совместно применяемых лекарственных препаратов. Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе "Противопоказания".
Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3А, может уменьшить плазменные концентрации лопинавира в плазме и его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.
Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYР3А, может увеличить плазменные концентрации лопинавира.
Препараты для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Ставудин и ламивудин
Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира со ставудином и ламивудином по сравнению с терапией только лопинавиром/ритонавиром.
Диданозин
Диданозин рекомендуется принимать натощак. Поэтому в комбинации с диданозином таблетки лопинавира/ритонавира следует принимать за час до или спустя 2 часа после приема пищи.
Зидовудин и абакавир
Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может уменьшить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.
Тенофовир
Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.
Другие НИОТ
Сообщалось об увеличении активности КФК, миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Невирапин
Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентрации лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина у ВИЧ-положительных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.
У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг 2 раза/сут.
Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином применять 1 раз/сут противопоказано.
Эфавиренз
Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (2 таб. препарата Калетра 200/50 мг+1 таб. препарата Калетра 100/25 мг) 2 раза/сут не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза/сут без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб. 200/50 мг) 2 раза/сут при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56-92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (2 таб. 200/50 мг) при приеме 2 раза/сут без эфавиренза (см. раздел "Режим дозирования").
Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов протеаз ВИЧ при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином 1 раз/сут противопоказано.
Делавирдин
Делавирдин способен увеличивать концентрацию лопинавира в плазме.
Рилпивирин
При одновременном применении рилпивирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации рилпивирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы рилпивирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Этравирин
При одновременном применении этравирина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации этравирина, однако изменения дозы лопинавира/ритонавира не требуется. Назначение и подбор дозы этравирина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Ампренавир
Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению AUC, увеличению Сmin, Cmax при этом существенно не меняется, по сравнению с ампренавиром в дозе 1200 мг 2 раза/сут). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром 1 раз/сут противопоказано.
Фосампренавир
Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были. Одновременное применение фосампренавира и лопинавира/ритонавира не рекомендуется.
Индинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение Cmax , увеличение Сmin по сравнению с приемом индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром 1 раз/сут не был изучен.
Нелфинавир
Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира М8 (при преме нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира в дозе 1250 мг 2 раза/сут АUC и Cmax существенно не изменяются, наблюдается увеличение Сmin ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел "Режим дозирования"). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром 1 раз/сут противопоказано.
Ритонавир
При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительной дозой ритонавира (100 мг 2 раза/сут) наблюдалось увеличение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут.
Саквинавир
Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию саквинавира (прием саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут ведет к увеличению AUC, Cmax и Сmin ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза/сут, возможно, должна быть уменьшена. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.
Типранавир
При одновременном применении типранавира (500 мг 2 раза/сут) с ритонавиром (200 мг 2 раза/сут) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг 2 раза/сут) происходит уменьшение AUC и Сmin
Взрослые
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек, синдром восстановления иммунитета.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени, запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.
Со стороны нервной системы: головная боль, мигрень, бессонница, невропатия, периферическая невропатия, головокружение, тревожность, агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, атеросклероз, инфаркт миокарда, AV-блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, удлинение интервала PR.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь, в т.ч. макуло-папулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки, алопеция, капиллярит, васкулит.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц, рабдомиолиз, остеонекроз.
Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет, повышение массы тела, лактоацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм, инсулинорезистентность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, гематурия, нефрит.
Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.
Со стороны органов чувств: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.
Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.
Общие реакции: слабость, астения.
Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности в сыворотке ACT, АЛТ, ГГТ, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение КК.
Дети
Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота и диарея.
При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформной эритемы и брадиаритмии.
Нарушение функции печени
Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата Калетра противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, поэтому такое применение противопоказано. Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие кАРТ, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых при комбинированной терапии.
У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне кАРТ, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи. В случае ухудшения течения
заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене препаратов.
Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом C и нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также уменьшение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.
В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.
Нарушение функции почек
Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.
Сахарный диабет/гипергликемия
В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях требовалось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении лопинавира/ритонавира у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.
Панкреатит
У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, тем не менее, значительное повышение концентрации триглицеридов
является фактором риска панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром.
При возникновении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию препаратом Калетра необходимо прекратить.
Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения
При кАРТ у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время не известно. Механизм развития данного явления полностью не ясен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как большая длительность антиретровирусной терапии и связанных с ней метаболических нарушений. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.
Резистентность/перекрестная резистентность
При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.
Гемофилия
У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII . Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.
Удлинение интервала PR
На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира сообщалось о редких случаях AV-блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.
Электрокардиограмма
Интервал QTcF (корректированный по Fridericia ) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз/сут) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3.6 (6.3) мс и 13.1 (15.8) мс для лопинавира/ритонавира в дозах 400/100 мг 2 раза/сут и 800/200 мг 2 раза/сут соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1.5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме лопинавира/ритонавира в рекомендуемых дозах 1 раз/сут или 2 раза/сут в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF>60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.
В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие AV-блокады II или III степени.
Повышение концентрации липидов
Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с повышенным содержанием липидов на исходном уровне и нарушениями липидного обмена в анамнезе.
При нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
При нарушениях функции печени
Препарат Калетра следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды.
Противопоказание: тяжелая печеночная недостаточность.
Беременность и лактация
Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.
Применение в детском возрасте
Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.
Применение в пожилом возрасте
С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 4 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Препарат отпускается по рецепту.
