Гемцитабин. Инструкция по применению.

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Флакон емкостью 10 мл содержит:

активное вещество: гемцитабина гидрохлорид  200 мг;

вспомогательные вещества: незначительное количество маннитола, гидроксида натрия, 37% соляной кислоты и тригидрат ацетата натрия.

Гемцитабин выпускают в форме лиофилизированного порошка и упаковывают во флаконы из прозрачного стекла (содержащие по 200, 1000 и 1500 мг препарата), для укупоривания которых применяют бромбутилкаучуковые пробки серого цвета, запаянные в алюминиевые колпачки с отрывными накладками.

Каждый флакон дополнительно упаковывают в картонную пачку и вкладывают в нее инструкцию по применению.

Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез ДНК. Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени — РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25–40% пациентов клиническое улучшение, а у 10–15% пациентов — частичную ремиссию продолжительностью 11–12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

При в/в введении гемцитабина от 0,5 до 2,5 г/м² в течение 0,4–1,2 ч T_max составляет 5 мин после окончания инфузии и С_max — 3,2–45,5 мкг/мл.

V_d в существенной мере зависит от продолжительности инфузии и пола: в среднем 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² для мужчин.

Связывание с белками плазмы крови низкое и составляет менее 10%.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина, из которых активными считаются ди- и трифосфаты. Внутриклеточные метаболиты гемцитабина не обнаруживаются в плазме крови или моче.

Основной метаболит гемцитабина — 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин — не является активным, и его концентрации определяются в плазме крови и моче.

Т_1/2 варьирует от 42 до 94 мин в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 ч от начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Системный клиренс гемцитабина варьирует от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента. Клиренс у женщин приблизительно на 25% ниже, чем у мужчин. Клиренс гемцитабина уменьшается с возрастом. При введении гемцитабина в рекомендованной дозе 1000 мг/м² за 30 мин наименьшее значение клиренса у женщин и мужчин не требует снижения дозы препарата.

Менее 10% введенной дозы гемцитабина выводится почками в неизменном виде. Почечный клиренс варьирует от 2 до 7 л/ч/м². В течение недели после введения гемцитабина от 92 до 98% дозы выводится из организма: 99% почками, главным образом в форме 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина, остальное выводится кишечником.

Кинетика трифосфата гемцитабина

Данный метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови. Внутриклеточная концентрация трифосфата гемцитабина пропорционально возрастает при увеличении дозы гемцитабина от 35 до 350 мг/м² при в/в введении в течение 30 мин, что позволяет достичь плазменной концентрации препарата 0,45 мкг/мл. При плазменной концентрации гемцитабина более 5 мкг/мл концентрация трифосфата гемцитабина не увеличивается. Т_1/2 составляет 1,7–19,4 ч.

При комбинированной терапии гемцитабином и паклитакселом не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

При комбинированной терапии гемцитабином и карбоплатином не отмечено изменений в фармакокинетике препаратов.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (СКФ 30–80 мл/мин) не оказывает существенное влияние на фармакокинетику гемцитабина.

• немелкоклеточный рак легкого;
• местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
• рак молочных желез (его метастатическими неоперабельными формами);
• рак желчевыводящих путей
• местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);
• местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников;
• местнорастпространенный или метастатический рак шейки матки;

Повышенная чувствительность к гемцитабину.

С осторожностью применяют при нарушениях функции почек, при этом проводят периодический контроль их функционального состояния.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени, при этом проводят периодический контроль ее функционального состояния.

Безопасность гемцитабина при беременности у человека не изучена.

В экспериментальных исследованиях показано, что гемцитабин оказывает эмбрио- и фетотоксическое действие, негативно влияет на течение беременности и постнатальное развитие.

Следует избегать применения гемцитабина при беременности. Женщинам детородного возраста в период лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучена.

Риск развития и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении повышается после предшествующей терапии цитостатиками.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; редко - запор.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия; редко - периферические отеки; в единичных случаях – почечная недостаточность.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд, алопеция, стоматит; редко - шелушение, везикулезная сыпь, экзема.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз, ЩФ, увеличение концентрации билирубина в плазме.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - сонливость, слабость, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия, отек легких; в единичных случаях - инфаркт миокарда, аритмии.

Прочие: гриппоподобный синдром.

Обладает некоторой активностью при поздних стадиях рака молочной железы, яичников, почек, мочевого пузыря и предстательной железы, мелкоклеточном раке легких.

С осторожностью применяют при нарушениях процессов кроветворения; нарушениях функции печени и/или почек. В период лечения следует регулярно проводить контроль картины периферической крови. При развитии токсического гематологического эффекта требуется коррекция режима дозирования в зависимости от степени лейкопении и тромбоцитопении.

Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучена.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Специфических антидотов гемцитабина не существует. Внутривенные инфузии препарата, осуществляемые с частотой два раза в месяц (при дозировке, не превышающей 5700 мг/м2) приводили к созданию токсичности, уровень которой считается клинически допустимым.