Противоопухолевый препарат
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.
Активное вещество: бортезомиб (PS-341) 3.5 мг
Вспомогательные вещества: маннитол - 35 мг, азот - q.s.
38.5 мг - флаконы стеклянные вместимостью 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.
— множественная миелома;
— мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.
— повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу;
— острые диффузные и инфильтративные заболевания легких;
— поражение перикарда;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— детский возраст (отсутствие опыта применения).
— нарушения функции печени средней и тяжелой степени;
— тяжелые нарушения функции почек;
— судороги или эпилепсия в анамнезе;
— обмороки;
— диабетическая невропатия в анамнезе;
— одновременный прием гипотензивных препаратов;
— обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
— запор;
— риск развития хронической сердечной недостаточности;
— одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.
Велкейд показан только для в/в и п/к введения.
При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.
При в/в введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При п/к введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/мл.
Концентрацию раствора следует рассчитывать очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для в/в введения и раствора для п/к введения.
Монотерапия
Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек и п/к.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Пациентам, у которых терапия препаратом Велкейд не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация дексаметазона в высоких дозах с препаратом Велкейд.
В этом случае дексаметазон в дозе 40 мг назначают внутрь с каждой дозой препарата Велкейд: 20 мг в день введения препарата Велкейд и 20 мг на следующий день после введения препарата Велкейд. Таким образом, дексаметазон следует принимать в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, суммарно - 160 мг за 3 недели.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд
При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением невропатии, лечение препаратом Велкейд следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом Велкейд можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 700 мкг/м2).
При появлении связанной с применением препарата Велкейд нейропатической боли и/или периферической сенсорной требуется коррекция дозы препарата.
Пациенты с нарушением функции почек
Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени Велкейд следует назначать в уменьшенной дозе 700 мкг/м2 в течение первого цикла. Следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 1 мг/м2 или дальнейшее уменьшение дозы до 500 мкг/м2 в последующих циклах в зависимости от переносимости.
Комбинированная терапия
Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Симптомы: превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым падением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.
Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания АД (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к бортезомибу не известен.
В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента CYP3A4 - на фармакокинетику препарата Велкейд показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять Велкейд вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, следует соблюдать осторожность.
В целом, показатели безопасности препарата Велкейд при применении в качестве монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении Велкейда в комбинации с мелфаланом и преднизоном.
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения, лимфопения, панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия, развитие и обострение хронической сердечной недостаточности, гипокинезия желудочков, отек легких (в т.ч. острый), остановка синусового узла, полная AV-блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и суправентрикулярная), аритмия, фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД, трепетание предсердий, брадикардия, внутримозговое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, васкулит, инсульт, застой крови в легких, легочная гипертензия, петехии, экхимоз, пурпура, изменение окраски вен, набухание вен, кровоточивость ран, приливы крови, снижение фракции выброса левого желудочка, тампонада сердца, перикардит, желудочковые аритмии, эмболия легочной артерии, эмболия периферических сосудов.
Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея, остановка дыхания, гипоксия, плевральный выпот, бронхоспазм, респираторный алкалоз, тахипноэ, свистящее дыхание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция легких, ортопноэ, боли в области грудной клетки, боль в придаточных пазухах носа, чувство стеснения в горле, кровохарканье, пневмонит, пневмония (в т.ч. интерстициальная), синдром острой дыхательной недостаточности, острое диффузное инфильтративное поражение легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, альвеолярное кровоизлияние в легкое.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита, боли в области живота, стоматит, диспепсия, жидкий стул, метеоризм, икота, боль в области горла и глотки, сухость во рту, острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, колит, мелена, кровотечение из ЖКТ, энтерит, дисфагия, отрыжка, боли в области селезенки, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, петехии слизистой оболочки рта, гиперсекреция слюнных желез, налет на языке, изменение окраски языка, изъязвления на языке, повышение аппетита, ишемический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, кровоизлияние в печень, гипопротеинемия, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ и АСТ, печеночная -недостаточность.
Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, парестезия, головная боль, полиневропатия, головокружение (за исключением вертиго), извращение вкуса, дизестезия, гипестезия, тремор, параплегия, судороги, периферическая двигательная невропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, потеря вкуса, сонливость, когнитивные расстройства, отрывистые движения, постуральное головокружение, мононейропатия, нарушения речи, синдром "беспокойных ног", энцефалопатия, вегетативная нейропатия, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром.
Психические нарушения: спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревожность, возбуждение, бред, галлюцинации, возбужденное состояние, перепады настроения, изменения психического статуса, нарушения сна, раздражительность, необычные сновидения.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, дизурия, почечная недостаточность (в т.ч. острая), олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочеиспускания, частые мочеиспускания, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи.
Со стороны органа слуха: вертиго, звон в ушах, нарушение слуха, двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: снижение четкости зрения, боль в глазах, кровоизлияние в глаз, нарушения зрения, сухость глаз, конъюнктивит, светобоязнь, раздражение глаз, усиленное слезотечение, гиперемия конъюнктивы, офтальмогерпес, оптическая нейропатия, слепота.
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, отек Квинке.
Со стороны эндокринной системы: нарушение секреции АДГ.
Со стороны обмена веществ: обезвоживание, гипокалиемия, гипергликемия, гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия; гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, дефицит витамина B12, гипомагниемия, гипофосфатемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, окологлазничный отек, крапивница, зудящая сыпь, зуд, покраснения, усиление потоотделения, сухость кожи, экзема, эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, кровоподтек, генерализованный зуд, макулезная сыпь, папулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, отек лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение пигментации кожи, атопический дерматит, изменение структуры волос, ночная потливость, ихтиоз, узелки на коже, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, слабость мышц, скелетно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, артралгия, боли в костях, боли в спине, мышечные спазмы, мышечные подергивания, ригидность мышц, отеки суставов, тугоподвижность суставов, боль в челюстях.
Со стороны репродуктивной системы: боль в яичке, эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: увеличение активности ЛДГ в крови, увеличение активности ЩФ, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение активности ГГТ, увеличение активности амилазы крови, уменьшение концентрации гидрокарбонатов в крови, увеличение концентрации С-реактивного белка.
Местные реакции: боль, чувство жжения и гиперемия в месте инъекции, флебит; при экстравазации - воспаление подкожно-жировой клетчатки.
Прочие: повышенная утомляемость, повышение температуры тела, опоясывающий герпес (в т.ч. диссеминированный), астения, слабость, чувство недомогания, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, отеки, присоединение вторичной инфекции, невралгия, озноб, чувство давления в грудной клетке, дискомфорт в грудной клетке, боль в паху, осложнения, ассоциированные с катетером, синдром лизиса опухоли, увеличение массы тела, герпетический менингоэнцефалит, септический шок.
Особые указания
Лечение препаратом Велкейд следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
При неумышленном введении препарата Велкейд интратекально были зафиксированы случаи смерти. Лекарственный препарат Велкейд показан только для в/в и п/к введения. Не вводить интратекально.
До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.
Тромбоцитопения
Чаще всего при терапии препаратом Велкейд наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения количества тромбоцитов наблюдалась на протяжении всех 8 циклов при применении препарата 2 раза в неделю, таким образом, нет данных, подтверждающих нарастающую тромбоцитопению. При снижении количества тромбоцитов <25 000/мкл терапию препаратом Велкейд следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.
Желудочно-кишечные нарушения
С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс.
Периферическая невропатия
При возникновении невропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической невропатии достигает максимума на 5 цикле лечения препаратом Велкейд. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической невропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата Велкейд. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов невропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Частота возникновения невропатии при п/к введении препарата Велкейд ниже, чем таковая при в/в введении.
У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог, требуется особая осторожность.
Ортостатическая гипотензия
Терапия препаратом Велкейд часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и наблюдается в ходе всего лечения. Редко отмечалась кратковременная потеря сознания.
У больных, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую невропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинструктировать о
необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства "легкости в голове" или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов.
Сердечная недостаточность
При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Больные с факторами риска или с сердечными заболеваниями в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению.
Печеночная недостаточность
Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие симптомы нарушений функции печени, как увеличение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене препарата Велкейд. Данные о состоянии этих пациентов после возобновления терапии препаратом Велкейд ограничены.
Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать Велкейд в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, т.к. бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени.
Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром
У пациентов, получающих Велкейд, отмечался обратимый лейкоэнцефалопатический синдром - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением АД, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится МРТ головного мозга. При развитии обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома следует прекратить применение препарата Велкейд. Безопасность возобновления терапии препаратом Велкейд после ранее выявленного обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома неизвестна.
Реактивация вируса Varicella zoster
Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд. У пациентов, получающих терапию препаратом Велкейд, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Varicella zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Varicella zoster.
Нарушения функции легких
В редких случаях при применении препарата Велкейд наблюдались острые диффузные инфильтративные легочные заболевания неизвестной этиологии, такие как пневмонит,
интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить соответствующее лечение.
Синдром лизиса опухоли
В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и подщелачивание мочи.
При применении препарата Велкейд у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
При работе с препаратом Велкейд следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Велкейд головокружения, обморока, зрительных расстройств и других -нежелательных явлений, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При нарушениях функции почек
Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций почек нет. Такие пациенты (особенно с КК <20 мл/мин) должны находиться под наблюдением врача. При необходимости следует рассмотреть возможность снижения дозы.
При нарушениях функции печени
Контролируемого опыта применения Велкейда у больных с нарушениями функций печени нет. Тяжелое нарушение функций печени может повлиять на процесс выведения бортезомиба и может повышать вероятность лекарственных взаимодействий. Больных с нарушением функций печени следует лечить с крайней осторожностью и следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Противопоказание: детский возраст (отсутствие опыта применения).
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от действия света, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.
После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.
Препарат отпускается по рецепту.
