Блинцито. Инструкция по применению

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Белого или светло-желтого цвета порошок или аморфная масса.

Восстановленный раствор: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Раствор стабилизатора: раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачный или слегка опалесцирующий, свободный от механических включений.

Каждый флакон с препаратом содержит:

Активный ингредиент: блинатумомаб - 35 мкг;

Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 3,68 мг, трегалозы дигидрат - 105,0 мг, лизина гидрохлорид - 25,58 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия гидроксид - сколько потребуется для корректировки pH до 7,0.

Каждый флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий содержит:

лимонной кислоты моногидрат - 52,5 мг, лизина гидрохлорид - 2283,8 мг, полисорбат 80 - 10 мг, натрия гидроксид - qs до pH до 7,0, вода для инъекций - qs до 10 мл.

Упаковка

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: по 35 мкг активного вещества во флаконе объемом 4 мл из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

Раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий во флаконе: по 10 мл во флаконе из стекла I гидролитического класса с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

1 маркированный флакон с лекарственным препаратом и 1 маркированный флакон с раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий помещают вместе с инструкцией по применению в картонную пачку. На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки - контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Пре-В-клеточный отрицательный по филадельфийской хромосоме рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

- Гиперчувствительность к блинатумомабу или к любому компоненту препарата;

- тяжелая степень почечной недостаточности;

- тяжелая степень печеночной недостаточности;

- беременность;

- период грудного вскармливания.

Госпитализация рекомендуется как минимум в течение первых 9 дней первого цикла и в первые 2 дня второго цикла. Начало всех последующих циклов и повторное начало лечения (например, если лечение прервано на 4 или более часов), необходимо проводить под контролем врача или с госпитализацией.

Инфузионные пакеты с препаратом Блинцито должны быть подготовлены для выполнения инфузии в течение 24 часов, 48 часов, 72 часов или 96 часов.

Режим дозирования

Препарат Блинцито вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии, доставляемой при постоянной скорости потока с использованием инфузионного насоса. Один цикл лечения составляет 28 дней (4 недели) непрерывной инфузии. Циклы разделены 14-дневными (2-недельными) перерывами в лечении. Пациенты могут получить 2 цикла индукции с последующими 3 дополнительными циклами консолидации.

Рекомендованные суточные дозы назначаются врачом в зависимости от веса пациента. Пациенты весом 45 кг и более получают фиксированную дозу, для пациентов весом менее 45 кг доза рассчитывается исходя из площади поверхности тела (ППТ).

Один цикл лечения препаратом Блинцито составляет 28 дней (4 недели) непрерывной внутривенной инфузии, с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом влечении.

Рекомендации по премедикации и дополнительной лекарственной терапии

До и во время терапии препаратом Блинцито, рекомендуется профилактика в виде интратекальной химиотерапии для предотвращения рецидива ОЛЛ со стороны центральной нервной системы.

Предварительная фаза лечения пациентов с высокой опухолевой нагрузкой

У пациентов с ≥ 50% бластных клеток в костном мозге или с количеством лейкозных бластов в периферической крови > 15000/мкл следует назначать дексаметазон (не превышая 24 мг/день).

Коррекция дозы

Если прерывание лечения по причине развития нежелательного явления длилось не более 7 дней, следует возобновить цикл до завершения в общей сложности 28 дней инфузии, включая дни до и после прерывания этого цикла. Если отмена препарата по причине развития нежелательного явления длилась более 7 дней, следует начать новый цикл.

Особые инструкции по применению и обращению

ПРИМЕЧАНИЕ: 1 упаковка содержит 1 флакон препарата Блинцито и 1 флакон раствора стабилизатора для приготовления раствора для инфузий.

- Добавьте раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий в предварительно заполненный инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида. В упаковке препарата Блинцито поставляется раствор стабилизатора для приготовления раствора для инфузий, используемый для покрытия предварительно заполненного инфузионного пакета перед добавлением восстановленного препарата Блинцито, чтобы предотвратить адгезию препарата Блинцито к инфузионному пакету и инфузионным линиям.

Перед приготовлением убедитесь, что подготовлены следующие материалы:

- 1 или более упаковок препарата Блинцито, необходимые для каждой дозы (используйте 1 упаковку, если иное не указано ниже)

Пациенты весом 45 кг и более

• 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 9 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/ч и дозы 28 мкг/день. инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/ч
• 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 72 часов со скоростью 3,3 мл/ч
• 4 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 28 мкг/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/ч

Пациенты весом менее 45 кг

• Необходимы 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м /день, инфузируемой в течение 48 часов со скоростью 5 мл/час для пациентов с ППТ более 1,09 м²
• Необходимы 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 кг/м²/день, инфузируемой в течение 72 часов со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ более 1,39 м²
• Необходимы 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 кг/м²/день, инфузируемой в течение 72 часов со скоростью 3,3 мл/час для пациентов с ППТ от 0,70 м² до 1,39 м²
• Необходимы 3 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 кг/м/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ более 0,99 м²
• Необходимы 2 упаковки препарата Блинцито для приготовления дозы 15 мкг/м²/день, инфузируемой в течение 96 часов со скоростью 2,5 мл/час для пациентов с ППТ от 0,50 м² до 0,99 м²

Следующие материалы также требуются, но не включены в комплект:

- Материалы для приготовления инфузионного пакета объемом 270 мл с 0,9% раствором натрия хлорида

• Пустой инфузионный пакет. Следует использовать только инфузионные пакеты/кассеты насос а из полиолефина, ПВХ без диэтилгексилфталата (без ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА)
• Инфузионный раствор 0,9% натрия хлорида (например, 1000 мл)

- Стерильная вода для инъекций, без консервантов

- Стерильные одноразовые шприцы

- Игла(ы) размером от 21 до 23 (рекомендуется)

- Инфузионные линии из полиолефина, ПВХ без ДЭГФ. или ЭВА со стерильным, апирогенным, встроенным фильтром 0,2 мкм с низким связыванием с белками плазмы. Убедитесь, что инфузионная линия совместима с инфузионным насосом.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не требуется. Существует ограниченный опыт применения у пациентов ≥ 75 лет.

Пациенты с почечной недостаточностью

На основании фармакокинетического анализа, коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией не требуется. Безопасность и эффективность препарата Блинцито не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Препарат Блинцито противопоказан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

На основании фармакокинетического анализа, ожидается отсутствие воздействия исходного уровня функции печени на экспозицию к блинатумомабу, коррекция начальной дозы у пациентов с легкой и умеренной печеночной дисфункцией не требуется. Безопасность и эффективность препарата Блинцито не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Препарат Блинцито противопоказан у пациентов е тяжелой печеночной недостаточностью.

Несовместимость

Препарат Блинцито совместим с инфузионными пакетами/кассетами насоса из полиолефина, ПВХ без диэтилгексилфталата (не ДЭГФ), или этиленвинилацетата (ЭВА).

Инфекционные и паразитарные заболевания: бактериальные инфекции, грибковые инфекции, вирусные инфекции, инфекции других патогенов, сепсис, пневмония.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, лимфопения, гемофагоцитарный гисгиоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов, цитокиновая буря, гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, снижение аппетита, гипофосфатемия, гипоальбуминемия, синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: бессонница, спутанность сознания, дезориентация.

Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, тремор, головокружение, энцефалопатия, афазия, парестезия, судорога, когнитивное расстройство, расстройства речи, ухудшение памяти.

Нарушения со стороны сердца: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: понижение артериального давления, синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине, боль в конечности, артралгия, боль в костях.

Общие расстройства и реакции в месте введения: гипертермия, периферический отек, озноб, утомляемость, боль в груди, отек.

Лабораторные показатели:повышение массы тела, повышение концентраций ферментов печени (включая повышение концентраций аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), снижение уровня иммуноглобулинов, повышение билирубина крови, повышение концентрации гамма- глутамилтрансферазы.

Травмы, отравления и осложнения процедур: инфузионные реакции (и связанные с ними симптомы, включая хрипы, гиперемию, отек лица, одышку, понижение артериального давления и повышение артериального давления).

Зарегистрированы случаи передозировок, включая одного пациента, который получил 133-кратную рекомендуемую терапевтическую дозу препарата Блинцито, введенную в течение короткого промежутка времени. Передозировка вызывала нежелательные реакции, согласующиеся с реакциями, наблюдаемыми при рекомендуемой терапевтической дозе, которые включают гипертермию, тремор и головную боль.

В случае передозировки инфузия должна быть временно приостановлена, и пациент должен находиться под наблюдением. После разрешения симптомов рассматривают вопрос о повторном начале введения препарата Блинцито в правильной терапевтической дозе.

Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Блинцито не проводилось. Влияния препарата Блинцито на активность ферментов CYP450 не ожидается.

Неврологические явления

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались неврологические явления. Неврологические явления степени 3 или выше (тяжелые или жизнеугрожающие), после начала введения препарата Блинцито включали энцефалопатию, судороги, расстройства речи, нарушения в сознании, спутанность сознания и дезориентацию, расстройства координации и равновесия. Медианное время до наступления неврологического явления составляло 9 дней, причем большинство явлений разрешались и нечасто требовали отмены препарата Блинцито. Некоторые явления привели к летальному исходу.

Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с неврологическими явлениями в анамнезе ограничен.

Пациенты, получающие препарат Блинцито, должны клинически наблюдаться на признаки и симптомы неврологических явлений. Контроль этих признаков и симптомов может потребовать временного приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито.

Инфекции

Пациенты с ОЛЛ имеют ослабленный иммунитет и, следовательно, подвержены повышенному риску серьезных инфекций. У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались серьезные инфекции, включая сепсис, пневмонию, бактериемию, оппортунистические инфекции и инфекции в месте катетера, некоторые из которых были жизнеугрожающими или со смертельным исходом.

Пациенты с функциональным статусом ECOG ≥ 2 показывали более высокую частоту серьезных инфекций по сравнению с пациентами со статусом ECOG <2. Опыт применения препарата Блинцито у пациентов с активной неконтролируемой инфекцией ограничен.

Необходимо наблюдение пациентов на признаки и симптомы инфекции, и надлежащее лечение. Контроль инфекций может потребовать временного приостановления или полного прекращения терапии препаратом Блинцито.

Препарат Блинцито должен готовиться персоналом, имеющим надлежащий опыт в асептических манипуляциях и смешивании онкологических препаратов. Асептическая методика должна строго соблюдаться при приготовлении раствора для инфузий и при выполнении рутинного ухода за катетером.

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), который может быть жизнеугрожающим или со смертельным исходом, регистрировался у пациентов, получающих препарат Блинцито. Серьезные нежелательные явления, которые могут быть ассоциированы с СВЦ, включают гипертермию, астению, головную боль, повышение артериального давления, повышение общего билирубина и тошноту; эти явления нечасто приводили к отмене терапии препаратом Блинцито.

В некоторых случаях, на фоне СВЦ были зарегистрированы синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), синдром повышенной проницаемости капилляров (СППК), и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз/синдром активации макрофагов (ГЛГ/САМ). Пациентов следует тщательно наблюдать на признаки и симптомы этих явлений.

Для снижения риска СВЦ важно начать лечение препаратом Блинцито (цикл 1, дни 1-7) в рекомендованной начальной дозе, указанной в таблице 1. Контроль СВЦ может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ).

Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии первого цикла, и обеспечивать соответствующее лечение. Контроль инфузионных реакций может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдался синдром лизиса опухоли (СЛО), который может быть жизнеугрожающим или летальным.

Для предотвращения СЛО во время лечения препаратом Блинцито, должны быть приняты соответствующие профилактические меры, включая гидратацию. Пациентов следует тщательно наблюдать на возникновение признаков или симптомов СЛО. Контроль этих явлений может потребовать временного приостановления или полной отмены терапии препаратом Блинцито.

Нейтропения и фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались нейтропения и фебрильная нейтропения, включая жизнеугрожающие случаи. Необходим мониторинг лабораторных показателей (включая, среди прочего, число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов в крови) во время инфузии препаратом Блинцито и соответствующее лечение.

Ошибки применения

При лечении препаратом Блинцито отмечались ошибки применения препарата. Очень важно строго следовать инструкциям по приготовлению (включая смешивание) и введению, чтобы минимизировать ошибки применения (включая недостаточную дозу и передозировку).

Повышение концентрации ферментов печени

Лечение препаратом Блинцито было ассоциировано с транзиторными повышениями концентраций печеночных ферментов. Большинство из этих событий наблюдались в течение первой недели с начала применения препарата Блинцито и не требовали приостановления или прекращения терапии препаратом Блинцито.

До начала и во время лечения препаратом Блинцито необходим мониторинг концентраций аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), и общего билирубина в крови.

Панкреатит

В клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения у пациентов, получающих препарат Блинцито, отмечались жизнеугрожающие или смертельные случаи панкреатита. В некоторых случаях терапия стероидами в высоких дозах может способствовать развитию панкреатита.

Необходимо наблюдение пациентов, у которых развились симптомы панкреатита. Лечение панкреатита может потребовать временной приостановки или отмены препарата Блинцито.

Лейкоэнцефалопатия

У пациентов, получающих препарат Блинцито, наблюдались изменения на магнитно-резонансной томограмме (МРТ) черепа, указывающие на лейкоэнцефалопатию, особенно у пациентов с предшествующей лучевой терапией головы и антилейкозной химиотерапией (включая высокие дозы системного метотрексата или интратекального цитарабина). Клиническое значение этих изменений на МРТ неизвестно.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность изучались у детей с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ из клеток предшественников В-клеток, отрицательный по филадельфийской хромосоме установлены.

В открытом исследовании, включившем 93 пациента, 70 пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 17 лет) получили рекомендованную дозу. Для каждого цикла лечения, препарат Блинцито вводился в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 28 дней (4 недель) с последующим 14-дневным (2-недельным) перерывом в лечении. Препарат Блинцито вводился в дозе 5 мкг/м²/день в дни с 1 по 7 (неделя 1) и 15 мкг/м²/день в дни с 8 по 28 (неделя со 2 по 4) цикла 1; и 15 мкг/м²/день в дни с 1 по 28 в последующих циклах.

В фазе оценки дозы исследования у 1 пациента отмечался летальный случай остановки сердца на фоне жизнеугрожающей степени синдрома высвобождения цитокинов (СВЦ) и синдрома лизиса опухоли (СЛО) при дозе 30 мкг/м²/день (выше максимально переносимой/рекомендованной) (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Пожилые

Как правило, безопасность и эффективность у пожилых пациентов (≥ 65 лет), получавших препарат Блинцито, и пациентов младше 65 лет были сходными. Однако пожилые пациенты могут быть более подвержены серьезным неврологическим явлениям, таким как когнитивное расстройство, энцефалопатия и спутанность сознания.

Печеночная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Почечная недостаточность

Формальных фармакокинетических исследований применения препарата Блинцито у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования влияния препарата Блинцито на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако из-за возможности неврологических явлений у пациентов, получавших препарат Блинцито, при лечении следует воздерживаться от вождения, участия в опасных профессиональных или иных видах деятельности, таких как эксплуатация тяжелой или потенциально опасной техники. Пациенты должны быть уведомлены о возможном возникновении неврологических реакций.

Беременность

Безопасность и эффективность препарата Блинцито у беременных женщин не установлены. В исследовании эмбриофетальной токсичности, проведенном на мышах с использованием мышиной суррогатной молекулы, никаких признаков материнской токсичности, эмбриотоксичности или тератогенности обнаружено не было. У беременных мышей наблюдалось ожидаемое истощение В- и Т-клеток, но гематологические эффекты на плод не оценивались.

Эксперименты на животных не всегда позволяют экстраполировать данные на человека. Поэтому не известно, может ли препарат Блинцито повредить плоду при введении беременной женщине. Применение препарата при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли препарат Блинцито в материнское молоко. Вследствие потенциальной способности препарата Блинцито вызывать нежелательные явления у младенцев, применение препарата Блинцито в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследований для оценки воздействия препарата Блинцито на фертильность не проводилось. Никакого воздействия на репродуктивные органы самцов или самок мыши в 13-недельном исследовании токсичности с мышиной суррогатной молекулой обнаружено не было.

По рецепту.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

После вскрытия упаковки

Максимальное время хранения флакона с порошком препарат Блинцито и раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий* при температуре от 23 °С до 27 °С составляет 8 часов.

Максимальное время хранения флакона восстановленного раствора препарат Блинцито при температуре от 23 °С до 27 °С составляет 4 часа; от 2 °С до 8 °С - 24 часа.

Максимальное время хранения приготовленного инфузионного пакета, содержащего раствор препарат Блинцито для инфузий**, при температуре от 23 °С до 27 °С составляет 96 часов*; при температуре от 2 °С до 8 °С - 10 дней.

*Хранить флаконы с порошком препарата Блинцито и раствором стабилизатора для приготовления раствора для инфузий в защищенном от света месте.

**Время хранения включает в себя время инфузии. Если инфузионный пакет, содержащий раствор препарата Блинцито для инфузий, не использован в указанные сроки и при указанных температурах, он должен быть утилизирован; повторное охлаждение в холодильнике не допускается.

Срок годности - 3 года 6 месяцев. Не использовать по истечении срока годности.