Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "LCL" - на другой.
В одной таблетке содержится:
активное вещество: эверолимус - 2.5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная - 71.875 мг, кросповидон - 25 мг, гипромеллоза - 22.5 мг, лактозы моногидрат - 2.45 мг, магния стеарат - 0.625 мг, бутилгидрокситолуол - 0.055 мг.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "5" - на другой.
В одной таблетке содержится:
активное вещество: эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом) - 5 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная - 143.75 мг, кросповидон - 50 мг, гипромеллоза - 45 мг, лактозы моногидрат - 4.9 мг, магния стеарат - 1.25 мг, бутилгидрокситолуол - 0.11 мг.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением "NVR" на одной стороне и "UHE" - на другой.
В одной таблетке содержится:
активное вещество: эверолимус (стабилизированный 0.2% бутилгидрокситолуолом) - 10 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная - 287.5 мг, кросповидон - 100 мг, гипромеллоза - 90 мг, лактозы моногидрат - 9.8 мг, магния стеарат - 2.5 мг, бутилгидрокситолуол - 0.22 мг.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные. 10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.
— распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии;
— распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы;
— гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе, в комбинации с ингибитором ароматазы, после предшествующей эндокринной терапии;
— субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли;
— ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства.
— нарушения функции печени класса A, B, С по классификации Чайлд-Пью у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;
— нарушения функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью у пациентов старше 18 лет с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами;
— беременность;
— период лактации (грудного вскармливания);
— возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы);
— возраст до 18 лет (за исключением субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом);
— одновременное применение эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата;
— повышенная чувствительность к другим производным рапамицина.
С осторожностью следует применять препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина; у пациентов перед хирургическими вмешательствами (поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор, может замедляться процесс заживления ран); у пациентов с
непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Афинитор не рекомендуется применять при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) за исключением случаев, когда польза терапии препаратом превышает возможный риск (по всем показаниям, кроме субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом).
Афинитор следует принимать внутрь 1 раз/сут ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить. Если пациенты по состоянию здоровья не могут проглотить таблетку целиком, Афинитор рекомендовано полностью растворить в стакане с водой (примерно 30 мл), осторожно помешивая, непосредственно перед приемом. После приема стакан рекомендуется ополоснуть тем же количеством воды и получившийся раствор выпить, чтобы обеспечить прием полной дозы препарата.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект и нет признаков непереносимой токсичности.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом
Рекомендуемая доза препарата Афинитор составляет 10 мг 1 раз/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций следует снизить дозу препарата Афинитор на 50% и/или временно прекратить терапию препаратом до разрешения клинической симптоматики нежелательных реакций с последующим восстановлением применения препарата в исходной дозе.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует снизить на 50%. У пациентов, получающих Афинитор в дозе 2.5 мг/сут, дальнейшее снижение дозы при необходимости возможно при приеме препарата через день. Дальнейшее снижение дозы может потребоваться при развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных реакций.
При назначении препарата Афинитор одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может потребоваться на основании фармакокинетических данных увеличение дозы с 10 мг до 20 мг/сут с шагом в 5 мг (1 раз в 7-14 дней). Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Афинитор значение AUC будет соответствовать AUC, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4, отсутствуют. При прекращении приема мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу препарата Афинитор следует вернуть к исходной.
Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3 лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли
Пациентам, получающим терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Титрование дозы может потребоваться для достижения оптимального терапевтического эффекта. Дозы, которые хорошо переносятся и эффективны, отличаются от пациента к пациенту. Сопутствующая терапия противоэпилептическими препаратами может влиять на метаболизм эверолимуса и индивидуальную переносимость препарата.
Начальная доза препарата определяется исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа.
Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4.5 мг/м2 , округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор. Таблетки препарата Афинитор различных дозировок можно комбинировать для получения необходимой дозы.
О случаях передозировки препарата не сообщалось. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.
Лечение: в случае передозировки необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-гликопротеина, обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.
In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6.
Препараты, которые способны повышать концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при одновременном применении с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (уменьшение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-гликопротеина (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромиции, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).
Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Сmах и AUC соответственно в 4.1 и 15.3 раз) у здоровых добровольцев при совместном применении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Необходима осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или ингибиторами Р-гликопротеина.
При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-гликопротеина дозу препарата Афинитор следует уменьшить.
Системная биодоступность препарата у здоровых добровольцев возрастала при одновременном применении с эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4.4 раза); с верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина; Сmах и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2.3 и 3.5 раза); с циклоспорином (субстрат CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина; Сmах и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1.8 и 2.7 раза).
К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-гликопротеина, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем).
Не было выявлено различий в Cmin эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 мг или 10 мг, при применении совместно или без субстратов изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина.
Совместное применение со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A4 совместно или без ингибиторов Р-гликопротеина не оказывало влияние на Cmin эверолимуса, применяемого в ежедневной дозе 5 или 10 мг.
Препараты, которые способны уменьшать концентрацию эверолимуса в крови
Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-гликопротеина (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина. При необходимости применения препарата Афинитор вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Сmах на 58% и АUС на 63%.
Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный; ГКС, в т.ч. дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные
средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ - эфавиренз, невирапин).
Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии
У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (не является субстратом CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4) на клиренс эверолимуса.
In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм циклоспорина (субстрата CYP3A4) и проявлял свойства смешанного ингибитора метаболизма декстрометорфана (субстрата CYP2D6). Сmах эверолимуса в равновесном состоянии при приеме препарата внутрь в дозе 10 мг/сут или 70 мг/нед. в среднем была более чем в 12-36 раз ниже значений Ki эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.
Комбинированное применение эверолимуса и мидазолама приводит к увеличению Cmax мидазолама на 25% и возрастанию AUC(0-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и T1/2 мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в ЖКТ, когда оба препарата принимаются в одно и то же время. Поэтому эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь лекарственных средств, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, в/в, п/к и трансдермально.
Совместное применение эверолимуса и экземестана приводит к увеличению Cmax и С2ч последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Маловероятно, чтобы увеличение концентрации экземестана оказывало влияние на эффективность и безопасность эверолимуса.
Комбинированное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению Cmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями.
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию эверолимуса
Следует избегать одновременного применения эверолимуса с грейпфрутом, грейпфрутовым соком, плодами карамболы (тропической звезды), горьким апельсином и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции (оппортунистические инфекции, обострение вирусного гепатита В), синусит, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, фарингит, воспаление наружного уха, инфекции кожных покровов, опоясывающий лишай, желудочные инфекции, инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, абсцесс конечностей, вирусный бронхит
Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, уменьшение массы тела, дегидратация.
Со стороны эндокринной системы: обострение имеющегося сахарного диабета, впервые выявленный сахарный диабет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: кровотечения, повышение АД, тромбоз глубоких вен, хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: изменение восприятия вкуса, головная боль, головокружение, потеря вкусовой чувствительности.
Со стороны психики: бессонница, агрессивность.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, отек век.
Со стороны дыхательной системы: кашель, пневмонит (включая альвеолит, интерстициальную болезнь легких, альвеолярные легочные кровотечения, инфильтрацию легких, легочную токсичность), носовое кровотечение, одышка, легочная эмболия, кровохарканье, острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит (включая афтозный стоматит и изъязвление языка и слизистой оболочки полости рта), диарея, тошнота, рвота, гастрит, сухость во рту, боль в ротовой полости, боль в животе, диспепсия, дисфагия.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание в дневное время суток.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, сухость кожи, зуд, поражение ногтевых пластин, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эритема, акнеформный дерматит, акне, фурункулез.
Со стороны системы кроветворения: истинная эритроцитарная аплазия костного мозга.
Общие нарушения: повышенная утомляемость, астения, воспаление слизистых оболочек, периферические отеки, повышение температуры тела, снижение массы тела, боль в груди, медленное заживление ран.
Аллергические реакции: при применении эверолимуса отмечались случаи развития повышенной чувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, "приливами" крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).
Со стороны лабораторных показателей: снижение гемоглобина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, повышение активности ACT, повышение креатинина, повышение активности АЛТ, повышение билирубина в сыворотке крови, гипофосфатемия и гипокалиемия. Большинство отклонений лабораторных показателей были легкой и средней степеней тяжести.
Лечение препаратом Афинитор следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
До начала лечения препаратом Афинитор и периодически во время терапии следует контролировать функцию почек, включая определение концентрации азота мочевины крови, белка в моче или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови (в т.ч. содержание форменных элементов крови), а также контролировать концентрацию препарата у пациентов с СЭГА.
Следует обеспечить адекватный контроль концентрации глюкозы крови до начала и во время лечения препаратом Афинитор.
Неинфекционный пневмонит является классоспецифичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении препарата Афинитор также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Пациентам следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. При наличии только рентгенологических признаков неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов) можно продолжать лечение препаратом Афинитор без изменения дозы. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов можно применять ГКС. Лечение препаратом можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита (степень 3 или 4) терапию препаратом Афинитор следует прекратить. Для купирования симптомов можно применять ГКС. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапию Афинитором можно возобновить в дозе на 50% ниже исходной.
Афинитор обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, принимавших Афинитор, были описаны местные и системные инфекции, включая
пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда с летальным исходом. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении препарата Афинитор, и в случае появления симптомов инфекций своевременно обращаться к врачу. Пациентам с инфекциями перед назначением препарата Афинитор следует провести надлежащее лечение.
В случае развития инвазивной системной грибковой инфекции терапию препаратом Афинитор следует отменить и назначить соответствующую противогрибковую терапию.
У пациентов, получавших лечение препаратом Афинитор, наблюдались язвенные поражения слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует применять только в случае подтверждения грибковой инфекции.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении эверолимуса и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов Р-гликопротеина.
Следует избегать одновременного назначения эверолимуса и мощных индукторов изофермента CYP3A4.
Использование в педиатрииПротивопоказано применение эверолимуса у детей и подростков в возрасте до 18 лет по следующим показаниям: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии, распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли ЖКТ, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом.
При нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы препарата не требуется.
При нарушениях функции печени
Противопоканано применение при выраженных нарушениях функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (отсутствие данных по эффективности и безопасности).
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу препарата Афинитор следует уменьшить до 5 мг/сут.
Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Исследования влияния препарата Афинитор на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Афинитор (усталость,
головокружение, сонливость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Беременность и лактация
Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии препаратом Афинитор и как минимум в течение 2 месяцев после лечения пациентам следует использовать надежные методы контрацепции.
Применение в детском возрасте
Противопоказано: возраст до 3 лет (субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы).
Противопоказано: возраст до 18 лет (за исключением субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом).
Применение в пожилом возрасте
Коррекция дозы препарата не требуется.
Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.
Препарат отпускается по рецепту.
